Error. Page cannot be displayed. Please contact your service provider for more details. (9)

Cuma , Mayıs 26 2017
Son Haberler
Buradasınız: Anasayfa / GENEL / Erişkinlerde Büyüme Hormonu Yetmezliği

Erişkinlerde Büyüme Hormonu Yetmezliği


Erişkinlerde Büyüme Hormonu Yetmezliği

Hipofizden salgılanan bir hormonun bağımsız bir şekilde büyüme ve vücut kompozisyonunun oluşmasını etkilediği 1910′dan beri bilinmektedir. Bu hormonun ne olduğu ancak 1945′de belirlenebilmiştir. Klasik yöntemlerle elde edilen GH’un hipofiz yetmezliği olan bir hastaya uygulanması ilk olarak 1957′de gerçekleşmiştir. Metabolik ve büyümeyi stimüle edici etkileri 1958′de bildirilmiştir. İnsülin’in aksine insan dışı kaynaklardan elde edilen GH’un insanlarda etkili olmadığının belirlenmesinden sonra yıllarca kadavralardan elde edilen hipofiz ekstreleri ile tedavi uygulanmaya çalışılmıştır. Bu nedenle yakın zamana kadar GH tedavisi yalnızca GH eksikliğine bağlı büyüme ve gelişme bozukluğu olan çocuk hastalarda kullanılmıştır. Uzun süreden beri GH’un diğer metabolik etkilerinin de bilinmesine karşı, sınırlı miktardaki GH üretimine bağlı olarak GH tedavisi boy uzaması sağlandıktan sonra bırakılmıştır.

1980′lerde GH’un biyosentetik olarak elde edilmesi, GH eksikliği tedavisine boy uzaması sağlandıktan sonra da devam edilmesine olanak sağlamıştır.

Erişkinlerde GH eksikliğinin tedavisinin yararları ile ilgili ilk veriler 1989′da Danimarka’da elde edilmiş ve yayınlanmıştır. Daha sonra bir çok çalışmada erişkinlerde GH eksikliğinin semptomları ve klinik bulguları belirlenmiş ve replasman tedavisinin olumlu etkileri bildirilmiştir. (The complexity of endocrine systems. Sayfa 115)

GH lineer büyümeyi uyarmaktadır. GH’un somatotropik etkileri kısmen IGF-I’in (insülin benzeri büyüme faktörü = insulin like growth factor) üretiminin uyarılması ile elde edilir. IGF-I primer olarak karaciğerde üretilir ve bütün dolaşıma dağılır. Ancak bir kısım IGF-I büyüyen kıkırdaktan salınarak parakrin – otokrin büyüme faktörü gibi lokal olarak etki gösterir.Ayrıca GH’un anabolik, lipolitik ve diyabetojenik olmak üzere çeşitli etkileri de vardır. Günümüzde GH’un erişkin yaşam boyunca da salgılandığı ve maksimum boy uzaması sağlandıktan sonra da çok önemli fizyolojik ve metabolik etkisinin devam ettiği gösterilmiştir. Bazı yazarlar tarafından kullanılan “Somatopause” terimi normal yaşlanma sonucu GH salgılanmasında dereceli bir azalmayı ve buna bağlı olarak kemik kitlesi ve yağsız vücut kitlesindeki azalma ile yağ kitlesindeki artışı ifade etmektedir. Kısa süreli GH uygulaması lipolizi hızlandırmakta, protein sentezini ve kemik yapım ve yıkımını uyarmakta, yağsız vücut kitlesini artırmakta, insüline zıt etki oluşturmakta ve bütün vücudun sıvı dağılımını değiştirmektedir. Bununla birlikte GH’unun dramatik metabolik etkisi visceral yağ dokusunun kaybıdır.

Erişkinlerde GH tedavisi

Boy uzamasını tamamlamış erişkinlerde GH tedavisinin yararları:

  Kemik yoğunluğunda artış,

  Yağsız vücut dokusunda artış,

  Yağ dokusunda azalma,

  Kalp kasılmasının desteklenmesi,

  Ruh hali ve motivasyonun artırılması, iyileştirilmesi,

  Egzersiz kapasitesinde artış

GH’un diğer etkilerinden birisi de lipoprotein metabolizmasını düzenleyici etkisidir. GH dolaşımdaki aterojenik özelliği olan LDL’yi azaltır. Aynı zamanda aterojenik özelliği olan ve miyokard enfarktüsü riskini artırıcı özelliği olan Lipoprotein a’nın dolaşımdaki seviyelerini artırır. GH eksikliği olan kişilerde kardiyovasküler hastalık gelişme riskinin fazla olmasına karşın GH tedavisinin bu eğilimi azalttığına ilişkin çok az veri elde edilmiştir. GH tedavisinin yararlarına karşın maliyet – yarar oranı halen belirlenmiş değildir. Kardiyovasküler olaylar, kemik kırılması, yaşam süresi ve malign hastalık insidansı oranlarındaki değişikliklerde GH’un etkisi ile ilişkili yeterli veri yoktur.

Erişkinlerde GH eksikliği

Şiddetli GH eksikliği uygun klinik şartlarda biyokimyasal olarak tanımlanmalıdır. Hipotalamo-hipofizer hastalığı olan kişilerde GH eksikliği sendromu karakteristik olarak; vücut kompozisyonunda değişiklik (anormal düşük yağsız vücut kitlesi, kemik yoğunluğunda bozukluklar-özellikle trabeküler kemiklerde-, karın çevresindeki yağ kitlesinde artma, buna bağlı olarak bel-kalça oranında artış) gözlenir. Kas kuvveti ve egzersiz performansı genellikle düşüktür. İyilik halinde azalma ve diğer psikolojik şikayetler sıktır.

GH eksikliği yaşlanmaya bağlı fizyolojik olarak GH sekresyonunun azalmasından ayırt edilmelidir.

Temel klinik özellikler

  Kilo ve vücut yağ kitlesinde artma

  Yağsız vücut kitlesinde azalma

  Egzersiz kapasitesinde azalma

  Kas kitlesi ve gücünde azalma

  Kardiyak performansta azalma

  Kemik yoğunluğunda azalma ve kırık oranında artma

  Uyku bozuklukları

  İyilik halinin azalması

GH eksikliği araştırılması gereken erişkin kişiler;

  Erişkin döneminde başlamış hipotalamo-hipofizer hastalık belirtisi olanlar,

  Çocukluk veya erişkin döneminde kraniyal radyasyon uygulaması hikayesi olanlar,

  Çocukluk döneminde başlayan GH eksikliği olanlar.

Bu son faktör özellikle çok önemlidir çünkü GH eksikliği olan bazı çocuklarda erişkin döneminde GH yeterli bulunmuştur.

Organik hipotalamo-hipofizer hastalıkta GH eksikliği olasılığı diğer hipofizer hormon eksikliklerinin olasılıkları ile artmaktadır.

İdiopatik, izole çocukluk dönemi GH eksikliği olan bütün hastalara erişkin döneminde uzun süreli GH replasman tedavisi uygulanması düşünüldüğünde yeniden değerlendirme yapmak gereklidir.

GH eksikliğinin laboratuvar bulguları

GH birbirini tamamlayan iki yöntemle teşhis edilir:

  Dinamik testler Biyokimyasal markerler

Dinamik testler

Birçok vakada erişkin hastalardaki GH eksikliğinin tanısı için provakatif testler gerekir. Rastgele ölçülen GH seviyelerinin, çok yüksek olmadıkça, anlamı yoktur.

Birçok merkezde insülin tolerans testi (ITT) en çok tercih edilen testtir. Testten anlamlı sonuç elde edilebilmesi için plazma glukoz seviyesinde %50′lik bir düşüş veya plazma glukoz seviyesinin 40mg/dl’den düşük olması gerekmektedir. Bu testin uygulanmasında ciddi hipoglisemi riski olduğundan, testin hastane koşullarında ve yeterli deneyimi olan personel tarafından yapılması gerekmektedir. Bu test iskemik kalp hastalığı, serebrovasküler hastalık veya havale hikayesi olan, EKG bulguları anormal olan hastalarda kontrendikedir. Genel olarak ITT’in 65 yaşından büyük hastalara uygulanması önerilmemektedir.

Erişkinlerde insülin tarafından indüklenmiş hipoglisemiye alınan GH yanıtı hastanın yaşı, kilosu ve seks hormonları ile ilişkilidir. Ancak erişkinlerin çoğunda bu test uygulandığında elde edilen GH seviyesi 5 ng/ml’den yüksektir. Bu seviyenin altındaki değerler GH eksikliği olarak değerlendirilir. Bu değerin düşüklüğü GH eksikliğinin derecesi ile ilişkilidir. Yani, elde edilen değer ne kadar düşük ise, GH eksikliği de o kadar fazladır.

ITT’nin kontrendike olduğu veya güvenilir olmadığı hastalarda alternatif tanı yöntemleri kullanılmalıdır. GHRH veya arginin kullanılarak da GH eksikliği tespit edilebilir. (GhRH ve arginin’in birlikte kullanıldığı testlerde elde edilen GH seviyeleri 5-10ng/ml olarak elde edilir.) Erişkinlerde hastanın hikayesi ve bir provakatif test tanı koymak için yeterlidir.

Biyokimyasal markerler

Serum IGF-I konsantrasyonları GH yeterliliği için yararlı indikatörlerdir. Bu konsantrasyonlar yaşa bağlı olarak değişmektedir. Bununla birlikte erişkinlerde IGF-I serum değerlerinin bulunması GH eksikliğini ekarte edilmesine yetmez. Bunun aksine multiple hipofiz hormonu eksikliğinin görüldüğü durumlarda, özellikle çocukluk döneminde başlayan GH eksikliğinde, serum IGF-I değerlerinin düşük bulunması GH eksikliği olasılığını artırmaktadır. IGF-I değerlerinin kötü beslenme, karaciğer hastalıkları, iyi kontrol sağlanamayan DM ve uygun şekilde tedavi edilmeyen hipotiroidizmde de düşük bulunabileceği göz ardı edilmemelidir. Bu nedenle IGF-I’in düşük bulunulduğu durumlarda provakatif testlerden birisi de yapılarak GH eksikliği saptanmalıdır. IGFBP-3 serum değerlerinin ölçülmesinin IGF-I ölçülmesine bir üstünlük sağlamayacağı düşünülmektedir.

Erişkinlerde GH tedavisi

GH eksikliği olduğu düşünülen bütün erişkinler GH replasman tedavisi için adaydır. Buradaki temel hedef GH eksikliğine bağlı bozuklukların düzeltilmesi ve erişkinlerdeki uzun süreli eksikliğe bağlı olarak ortaya çıkabilecek bozuklukların önlenmesidir. Erişkin çağda ortaya çıkan GH eksikliğinin tedavisine çok düşük dozlarda başlanır (0.1-0.4 mg/gün) Bu doz aylık kontrollerle elde edilen klinik ve biyokimyasal yanıta göre dereceli olarak arttırılabilir. 35 yaşın üzerindeki hastalarda, idame tedavisinde1 mg/gün’lük dozun üzerine nadiren çıkılır. Bu doz çocuklarda ve adolesanlarda kilogram bazında belirlenen GH dozundan oldukça düşüktür. Yaşlı hastalar ise aynı vücut ağırlığına sahip orta yaşlı erişkinlerden daha az GH’ a ihtiyaç duymaktadır.

GH tedavisi bir endokrinojist tarafından yapılmalıdır. Kısa süreli GH tedavisinin çocuklarda ve erişkinlerde güvenilir olduğu belirlenmiştir. Uzun süreli tedavilerde yan etkilerin ve tedavi sonuçlarının takip edilmesi gerekmektedir.

Optimum replasman dozu erişkinlerde tam olarak belirlenememekle birlikte çalışmalar sonucu 0.1-1.0 mg/gün dozu önerilmektedir. Yeterli GH dozu hastalara ve içinde bulundukları duruma göre değişmektedir. Tercihen, geceleri yapılan tek doz cilt altı GH enjeksiyonu en uygun uygulama şeklidir. Lipoatrofiyi önlemek amacıyla enjeksiyonun değişik bölgelere yapılması önerilmektedir.

Replasman tedavisinin başlangıç dozu erişkinlerde 0.00625-0.025 mg/kg/gün’dür. 70 kg’lık bir hastada başlangıç dozu 0.3 mg/gün’dür. Bu doz hastanın ihtiyacına göre artırılabilir. 35 yaşın altındaki hastalarda günlük doz maksimum 1.75 mg’a kadar çıkarılabilir. Bu maksimum doz 35 yaşından büyük hastalar için 0.875 mg/gün’dür. Yaşlı ve aşırı kilolu hastalarda istenmeyen etkilerin oluşumunun önlenmesi için daha düşük dozlar gerekebilir. Tedavi sırasında yan etkiler görüldüğünde veya IGF-I seviyeleri aşırı yükseldiğinde doz mutlaka azaltılmalıdır. İdame dozu 0.35-0.56 mg/gün veya haftada yaklaşık 2-4 mg’dır. GH’un en önemli kimyasal markeri serum IGF-I seviyesidir. Bu nedenle tedavinin başlangıcında doz titrasyonunun yapıldığı dönem içinde aylık IGF-I seviyeleri değerlendirilmeli, stabil bir doz belirlendikten sonra takipler iki ayda bir yapılmalıdır.

Bu doz hastanın yaşına ve cinsiyetine göre belirlenmiş normal IGF-I seviyeleri elde edilecek şekilde ayarlanmalıdır. Tedavinin başlangıcında, 6 ve 12 ay sonra serum serbest tiroksin ve lipid seviyeleri değerlendirilmelidir. Plazma glukoz seviyeleri tedavinin başlangıcında ve her 3 ayda bir yakından takip edilmelidir.

Prospektüste önerilen erişkin replasman tedavisi dozu:

Doz mutlaka hastanın ihtiyacına göre belirlenmelidir.Tedaviye 0.45-0.90 IU/gün’lük düşük dozla başlanması önerilmektedir. Doz hastanın tedaviye verdiği yanıt ve hastanın advers etkiler ile ilgili deneyimleri göz önüne alınarak birer aylık aralıklar ile artırılmalıdır. Doz titrasyonu Serum İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü I (IGF-I) düzeyleri göz önüne alınarak yapılabilir. Doz ihtiyacı yaşa bağlı olarak azalır. İdame dozu kişisel farklılıklar göstermekle birlikte, nadiren 3 IU/gün (1.0 mg/gün’ eşdeğer) değerinin üzerine çıkar.

GH tedavisinin kontrendike olduğu durumlar

Aktif malign tümörler, benign intrakraniyal hipertansiyon, proliferatif veya preproliferatif diyabetik retinopati durumlarında GH kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ilk trimesterinde GH kullanımı kontrendike olmamakla birlikte, GH eksikliği olan gebe kadınlarda GH tedavisi önerilmemektedir. (Plasentadan GH salınımı ilk trimesterin sonundan doğuma kadar olmaktadır).

GH tedavisinin yan etkileri

GH replasman tedavisi alan 105 hastada görülen yan etkiler (Clinical aspects of GHDA 1995)

Yan Etki Hasta Sayısı
Sıvı retansiyonu 22
Karpal tünel sendromu 13
Artralji 9
Kas sertliği 3
Hipertansiyon 1
Atrial fibrilasyon 1
Ensefalosel 1
Baş ağrısı 1
Tinnitus 1

 

Sıvı retansiyonu (ellerde ve ayaklarda şişme) en sık görülen yan etkidir. Karpal tünel sendromunun gelişmesi de muhtemelen sıvı retansiyonuna bağlı bir yan etkidir. GH kullanımına bağlı görülen sıvı retansiyonunun tedavisinde diüretik kullanımı gerekmemektedir. Doz azaltılarak veya tedavi kesildikten 1-2 hafta sonra bu semptomlar ortadan kalkmaktadır.

Artralji veya kas sertliğinin gelişmesinde altta yatan mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Akromegalide de bu semptomların görülmesi GH fazlalılığının sonucu olabileceğini düşündürmektedir.

Sıvı retansiyonunun çok fazla olduğu durumlarda hastada hipertansiyon görülebilir. Tedavi başladıktan 6 hafta sonra bir hastada atrial fibrilasyon görülmesi T3 konsantrasyonunun artışına bağlıdır.

Önemli yan etkilerden birisi olan benign intrakranial hipertansiyonun nedeni büyük olasılıkla GH’a bağlı intraserebral sıvı birikimidir. Bu sıvı birikiminin sonucu tinnitus ve baş ağrısı gibi semptomlar da ortaya çıkabilir.

GH tedavisi alan hastalarda malign nevüs oluşma riski normal popülasyona göre iki kat artmıştır. Bu nedenle GH tedavisi uygulanan hastaların belirli aralıklarla melanoma açısından kontrol edilmesi gerekmektedir.

GH tedavisine bağlı jinekomasti yaşlı hastalarda gençlere göre daha fazla görülmektedir. Bu semptom GH tedavisi kesildikten sonra ortadan kalkmaktadır.

GH tedavisi sırasında görülmesi olası bir başka yan etki de açlık kan glukozu, insülini ve C-peptidinde artıştır. GH tedavisi sırasında HbA1c düzeylerinde herhangi bir değişiklik saptanmamıştır.

GH dozunun IU’dan mg’a çevrilmesi

GH eksikliği olan hastalarda GH replasman tedavisi çalışmalarının pek çoğu Avrupada yapılmıştır. Burada doz IU veya mU (internasyonel ünite) olarak, IU/kg veya IU/m2olarak belirlenmiştir. Son zamanlarda tedaviye daha düşük dozlarda IU/gün olarak başlanması önerilmiştir. En son uygulamalarda GH dozu mg/gün olarak belirlenmeye başlanmıştır. Burada 3IU = 1 mg olarak hesaplanmıştır. 2000 yılından itibaren GH preparatlarının üzerinde hem IU hem de mg olarak doz belirtilecektir.

Örnek: 0.6 IU = 0.6/3 = 0.2 mg.

GH tedavisinin etkileri

1. Vücut kompozisyonu üzerine etkileri

a. Yağsız vücut kitlesinde artış
b. Yağ kitlesinde azalma
c. Vücut sıvılarında artış (özellikle ekstra selüler sıvıda artış)

2. Kemik mineral yoğunluğu ve kemik metabolizmasına etkileri

GH tedavisinin kemik kitlesini artırmadığı yapılan çalışmalarda belirlenmiştir. Ancak 1-2 yıl gibi uzun süreli kullanımlarda kemik mineral yoğunluğunda artış gözlenmiştir.

3. Kas gücü üzerine etkileri

GH replasman tedavisi ile azalmış bulunan kas gücü en erken 6 ay içinde düzelmeye başlamakta ve maksimum 3 yılda normale dönmektedir.

4. Egzersiz performansı üzerine etkileri

GH replasman tedavisi ile kas kitlesinde artış ve kaslarda oksijen kullanımında artış gözlenmiştir. Buna bağlı olarak egzersiz performansında da artış gözlenir.

5. Kardiyovasküler sisteme etkileri

Epidemiyolojik çalışmalar hipofiz fonksiyonları azalmış kişilerin yaşam sürelerinin normal kişilerden daha az olduğunu ortaya koymuştur. Yaşam süresindeki bu azalma özellikle kardiyovasküler sistemin etkilenmesine bağlıdır. Erişkinlerde GH eksikliği ateroskleroz gelişmesini hızlandırmaktadır. GH eksikliği olan erişkinlerde BMI, trigliserit seviyeleri yüksek HDL seviyeleri ise düşük bulunmuştur. Ayrıca bu hastalarda hipertansiyon da normal kişilerden daha fazla görülmektedir. GH tedavisi ile bütün bu kardiyovasküler bozuklukların önlenebileceği ancak en az 3 yıllık bir tedavinin gerekli olduğu belirlenmiştir.

6. Metabolizma üzerine etkileri

GH replasman tedavisi ile vücudun istirahat ve hareket halinde enerji kullanımında artış olduğu belirlenmiştir. Ayrıca GH replasman tedavisi sırasında serbest T3seviyelerinde de artış olmaktadır. Bu etki de enerji kullanımını artırmaktadır. GH’un kalorijenik etkisi bulunmaktadır. Bu etki yağ oksidasyonunda ve protein sentezinde artışa neden olmaktadır. Bu artış tedavinin başlangıcından itibaren görülmekte ve 6 ay sonra başlangıç seviyelerine dönmektedir.

GH eksikliği olan erişkinlerde hiperinsülinemi bulunaktadır. Bu durum insülin direncini göstermektedir. Bunun sonucu özellikle göbek çevresinde ve karın içinde yağ depolanması olmaktadır. Ayrıca GH eksikliği bulunan erişkinlerde karaciğer glikojen depolarında azalma görülmektedir. GH replasman tedavisi 1-6 haftalık bir sürede insülin rezistansında artışa neden olmakta, ancak hiperinsülinemi devam etmesine rağmen, karbonhidrat metabolizması 3 aylık bir tedaviden sonra normale dönmektedir.

GH eksikliği bulunan erişkinlerde total kolesterol, trigliserit ve LDL kolesterol seviyeleri artmış, HDL seviyeleri ise azalmıştır. GH replasman tedavisi ile bu oranlar tersine dönmektedir.

7. Cilt üzerine etkileri

GH eksikliği bulunan hastalarda deri kollajeni, deri kalınlığı ve terleme azalmıştır. GH replasmanı ile bütün bunlar ortadan kalkmaktadır.

8. Psikolojik olarak iyilik hali ve Yaşam kalitesinde düzelme

Erişkinlerde GH eksikliği kişinin kendisini ve çevresindekileri düşündüren bir sorundur. Hastanın bütün semptomlarının yaşlılık ile ilişkilendirilmesi veya altta yatan başka nedenler aranması hasta açısından çok rahatsızlık verici bir durumdur. Yapılan çalışmalarda erişkinlerde GH tedavisinin genel metabolizma üzerine yaptığı olumlu etkilerin yanında, kişinin içinde bulunduğu durumun tedavi edilebilir bir hastalık olduğunun anlaşılması ve uygulanan tedavi sonucunda elde edilen yararların kişinin kendisini iyi hissetmesini sağlaması psikolojik olarak iyilik halini desteklemekte ve böylece hastanın daha aktif bir yaşama başlaması ile yaşam kalitesinde düzelmeye yol açmaktadır.

Erişkinlerde GH tedavisinin halen tartışıldığı ve tam olarak fikir birliğine varılamadığı günümüzde, belki de GH tedavisinin en önemli yararı psikolojik olarak iyilik halinin ve yaşam kalitesinin artmasıdır.

rhGH’un var olan endikasyonları, araştırma aşamasındaki endikasyonları ve endike olmadığı durumlar.*

Endikasyonlar Araştırma aşamasındakiler Endike olmadığı durumlar
Çocuklarda GH eksikliği Böbrek veya karaciğer transplantasyonu yapılan çocuklar Sağlıklı yaşlılarda yapısal büyüme gecikmesi
Turner Sendromu İdiyopatik veya genetik kısa boyluluk Osteoporoz
Çocuklarda son dönem böbrek hastalığı İntrauterin gelişme geriliği  
Erişkinlerde GH eksikliği Noonan Sendromu  
  Down Sendromu  
  Prader-Wili Sendromu  
  Akondroplazi  
  Spina bifida  
  Kritik hastalığı olanar  
  Erişkinlerde dilate kardiyomiyopati  
  Sendrom X (insülin rezistansı)  
  IGF II salgılayan tümörlere bağlı hipoglisemi  
  Kısa barsak sendromu  
  İnfertilite  
  Erişkinlerde AIDS’e bağlı yıkımın fazla olduğu durumlar¹  

 

* Recombinant hGH: Old and Novel Uses 1998 Experta Medica

¹ FDA tarafından geliştirilmiş bir programın kontrolünde onaylanmıştır.


Hakkında yahya YALCiN

Cevapla